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外泌體是一種非常微小(30-150nm)、具有磷脂雙層結構的細胞外囊泡。在過去，細胞生物學家早已發現無論是真核生物或原核生物都會形成外泌體，但一直以為這僅是細胞排除胞內廢物的一種方式，然而後續的研究卻發現，外泌體內其實蘊含了許多蛋白質、脂質、核酸與細胞激素，並且扮演細胞與細胞溝通間的重要媒介。目前已知人體身上的多種細胞都會分泌外泌體，這些細胞包含骨髓、脂肪、牙髓中的基質幹細胞(Mesenchymal Stem Cell, MSC)，腦部、胚胎中的神經幹細胞(Neural Stem Cell, NSC)，免疫細胞如樹突細胞和巨噬細胞，以及血球細胞如血小板。雖然同稱作外泌體，但不同的細胞來源所分泌的外泌體成份會因胞內的內部成份不同而所有差異，因此可以將外泌體的功能想像成是一種細胞間的郵政系統，將不同胞內的重要細胞激素、蛋白、核酸等資訊用囊泡包裝好後，再傳輸出去用來調節各種生理機能。然而，一如郵政系統可能被犯罪集團所利用，癌症細胞被發現也具有分泌外泌體的能力，並且可能與癌症細胞的生長、轉移、躲避宿主免疫反應等機轉有相關。
由於上述的外泌體性質，目前外泌體在臨床醫學上大概有四種正在被開發中的應用方式，其分別為：
- 生物標記(Biomarker)
誠如前述，因為外泌體會因其細胞來源的不同而有所不同，因此相當適合拿來作為癌症等疾病的早期診斷與監測的潛在生物標記。
- 外泌體治療(Exosome therapy)
透過外泌體中多樣的蛋白、核酸與細胞激素物質來達成療效。下面文章提到對於勃起功能的治療即為其中一種範例。
- 藥物傳遞系統(Drug delivery system)
類似過去脂質體(Liposom)的概念，但改成將藥物放進分泌細胞或與外泌體融合。
- 疫苗(Vaccine)
透過抗原呈現細胞(Antigen presenting cell, APC)的外泌體來誘發身體產生抗體。
第一個開始研究外泌體在勃起功能障礙上是否有療效的發表始於2017年，Chen et al 建立了一種第二型糖尿病的大鼠模型，並透過超高速離心法從脂肪來源的間質幹細胞(Adipose-derived stem cells, ADSCs)中分離出外泌體。從他們的研究中發現，ADSC來源的外泌體可能透過提升陰莖海綿體最大壓力(ICP)與平均動脈壓(MAP)的比值、增加內皮及平滑肌的含量，以及降低海綿體內皮細胞和平滑肌細胞的凋亡等機轉來促進勃起功能的恢復。接續在這個研究之後，Zhu et al將三種不同劑量(0、10 或 100 μg)的ADSC來源外泌體注射到第一型糖尿病ED大鼠體內。結果顯示，外泌體可依劑量改善勃起功能，透過減少纖維化、增加內皮細胞含量以及促進血管新生活性來達成效果。有趣的是，同研究中，他們也對這些外泌體進行了miRNA定序，發現其中包含一些具功能性的miRNA，包括促血管生成的miRNAs(如 miR-126、miR-130a、miR-132)以及抗纖維化的miRNAs(如 miR-let7b和miR-let7c)。儘管這些miRNA在外泌體中對治療勃起功能障礙的具體作用尚無法證實，但這些發現揭示了外泌體治療勃起功能障礙的潛在機制，為未來探討外泌體在勃起功能障礙治療中的應用提供了新的視角。
除了糖尿病引起的勃起功能障礙，過去也有研究嘗試想探討外泌體對神經性勃起功能障礙的療效。Ouyang等人發現，在雙側海綿體神經受損(Bilateral cavernous nerve injury, BCNI)的勃起功能障礙大鼠模型中，將外泌體注射至陰莖海綿體四週後，其勃起功能能有明顯改善，並推測主要是透過抑制海綿體平滑肌細胞(Corpus cavernosum smooth muscle cells, CCSMCs)凋亡來達成的。同樣地，來自ADSC與骨髓間質幹細胞(Bone marrow mesenchymal stem cell, BMSC)的外泌體也被證實能有效恢復BCNI大鼠模型中的勃起功能。這兩者皆能改善正常神經解剖結構的扭曲、平滑肌萎縮以及膠原蛋白沉積等病理變化，而這些變化正是過去所理解神經性勃起障礙的一些關鍵病因。
不同細胞來源所分泌的外泌體，其療效會有所差別嗎?目前為止除了上述的ADSC與BSCM外，另一種曾經被用來治療ED的外泌體細胞來源為人類尿液衍生幹細胞(human urine-derived stem cells)，在近期的一份統合分析中，這三種類型的外泌體在治療效果上並無顯著差異。儘管大多數細胞都能產生外泌體，但目前大多數用於治療勃起功能障礙的研究，仍是採用由間質幹細胞(MSCs)所衍生的外泌體。
目前要確定外泌體能應用在勃起功能障礙上，依然有一些障礙需要克服，包括長期安全性、外泌體的最佳來源、最適合的治療方式、劑量與療程、合適的輸送系統，以及對其具體作用機制的釐清。有鑒於人類外泌體產量低，如何獲取足夠數量的外泌體以供未來臨床使用，是有待技術克服的問題。外泌體的來源及治療劑量尚缺乏公認的標準，來自不同來源的外泌體在治療效果上的比較，也需要更嚴謹的證據來支持。目前各研究所採用的外泌體劑量差異極大，因此確定適當劑量相當重要。大多數研究者在動物實驗中使用100μg的外泌體注射劑量，並獲得良好效果，但這僅限於齧齒類模型。雖然外泌體不表達MHC蛋白，因而不會引發免疫耐受或細胞惡性轉變，但由於外泌體內部成分尚未完全釐清，未來的研究中是否會出現其他不良反應仍屬未知。
總結來說，從老鼠實驗中，由幹細胞衍生的外泌體具有作為一種新型無細胞治療方式應用在勃起功能障礙的巨大潛力。然而，這仍需進一步的研究以釐清外泌體中的功能性成分，並且進行後續的臨床試驗，才能驗證其對人體的實際療效。
Reference
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