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選擇性雄性素受體調節劑(SARMs)
談到何謂SARMs (Selective androgen receptor modulators) (選擇性雄性素受體調節劑) 以及他們的作用機制，我們就必須先了解Androgen receptor (雄性素受體) 的結構，人類雄性素受體為110 kD蛋白質所組成，裏面共有919種氨基酸，而它的結構是可以分成以下幾種：
- an N-terminal domain (NTD, A/B region)
- a DNA-binding domain (DBD, C region)
- a hinge region (D region)
- a C-terminal ligand-binding domain (LBD, E/F-region)
睪固酮對於維持人體許多器官正常運作扮演重要角色，成人男性體內正常濃度在300∼1,100ng/dl。睪固酮血中濃度在30歲達到高峰，以後以每年1∼2%的速率慢慢降低。當睪固酮降到正常值以下，從生理功能包括認知功能、運動、造血、骨骼、肌肉、新陳代謝 ; 情緒活力等心理表現 ; 以及性功能面向的性慾及勃起機能等都可能受到影響。
目前醫界對成人晚發性睪固酮低下症，特別是睪固酮抽血數值低下又有臨床症狀的建議是：藉由生活型態的改變來改善睪固酮低下所相關症狀的困擾，並藉由睪固酮製劑的補充療法提升體內睪固酮濃度來維持其正常生理作用。但並不是每位患者都願意或適合接受標準的睪固酮補充療法，有些患者因生育的考量並不適合接受外源性的睪固酮製劑，部分患者因對睪固酮補充療法有個人的疑慮或禁忌而拒絕。患者常問是否能從食物上達到提升睪固酮的效果，但目前科學上並無任何的證據顯示食療可有效的增加睪固酮濃度。所以部分病人可能與醫師討論後決定接受另類療法，也有相當比例的病人是自行尋求網路資訊或親友建議來選擇另類療法。
然而這些另類療法是否能真的達到提升睪固酮的濃度或改善睪固酮低下症的症狀呢？本期邀請了三位專家就這議題提出專文探討：新北市立土城醫院的李威昌醫師就醫界常用的Aromatase inhibitor與Selective estrogen receptor modulators做了完整的回顧。鳳山李嘉文泌尿科診所的李嘉文醫師探討Dehydroepiandrosterone (DHEA)，是否與睪固酮有一樣的療效，安全及禁忌。最後由亞大附設醫院的邱鴻傑醫師介紹常被健身界號稱黑魔法的選擇性雄性素受體調節劑 (SARMs)，其安全及療效的現階段證據及未來應用的展望。雖然這些另類療法的療效還不是相當明確，部分選項的安全證據也不足，但透過以上三篇專文的介紹，相信可以擴展大家對治療睪固酮低下症的知識領域。
傳統的睪固酮 (testosterone) 或是二氫睪固酮(DHT)會與LBD端 (AF-2)結合並且關閉AF-1端，使得N/C端能夠達到完整的作用 (full-range coactivator) ，但是若是SARMs (選擇性雄性素受體調節劑) 與LBD端 (AF-2) 結合時並不會關閉AF-1端，而使得N/C端呈現不完整的互動作用(incomplete N/C interaction)，而這樣的的不完整作用，使得SARMs的效果從100%的雄性素作用反應到-100%的雄性素作用反應都是有可能發生的 (from full agonist to maximal antagonist )，也因為這樣的反應，目前對於下視丘-腦垂體-性腺軸 (HPG Axis) 的影響也不是非常清楚。
Steven B Machek et al. Steroids.. 2020 Dec;164:108753
運動界開始使用荷爾蒙進而改善運動表現的記載始自於1950年代的奧林匹克，當然後來荷爾蒙的補充也被列為禁止的行為，然而SARMs(選擇性雄性素受體調節劑)在許多臨床試驗前期 (pre-clinical)臨床試驗 (clinical trial)可以看到有改善性腺低下 (hypogonadism)、肌肉流失 (muscle wasting)以及骨質酥鬆 (osteoporosis) 的效果，也因為會使得運動競賽變得不公平，許多運動委員會以及藥物測試機構均將其列為禁藥，目前在台灣並沒有正規的藥物取得管道(但是地下市場相對活躍)，許多健身愛好者以及娛樂性的使用者會從網路以其他管道獲得此類藥品，並且使用劑量是臨床試驗階段的數倍甚至數十倍以上的劑量！
常見的副作用可能為睪丸萎縮、水腫、男性女乳症、胸部疼痛、油性肌膚以及禿頭等，在情緒方面憂鬱症、倦怠、性慾低下以及失眠等，使用時間過久甚至造成肝臟、腎臟以及心血管方面的傷害！對於女性使用者可能造成陰蒂膨大、毛髮增生、胸部萎縮、月經週期不正常以及聲音低沈等，根據統計對於SARMs(選擇性雄性素受體調節劑)男女生濫用者比例為2-3:1。
雖然上述有種種SARMs的副作用，但他們所能夠帶來的好處也是值得期待的！目前有許多正在發展(Phase 1 to 3)的藥物以及已經發表的SARMs都是應用在攝護腺癌、乳癌以及肺癌病患的惡體質改善，也有應用在骨質疏鬆或是肌肉流失病患的治療，甚至用作改善骨盆腔肌肉流失改善進而治療女性應力性尿失禁。
目前已經存在的SARMs且較為常見的藥物為以下所列出
- GTx-024/ Enobosarm/ MK-2866/ Ostarine
- LGD-4033/ Ligandrol
- RAD140/ Testalone
- S-4/ Andarine
- S-23
- YK11
- SARM-2f, S-101479, & GSK2881078
GTx-024在許多文章上的名稱為Enobosarm，是未來相當有機會進入到臨床應用的藥物，可用作口服製劑，是一種非類固醇 (Non-steriodal) 的SARMs可以增加肌肉量、骨質密度，而且在動物實驗看來對於老鼠的睪丸以及攝護腺，很少有雄性素方面的影響，半衰期可以長達24小時 (相對於S-4僅有4小時)，在老鼠做完去勢手術 (post-orchoectomy) 之後，相較於對照組Enobosarm實驗組中的老鼠可以觀察到提肛肌的肌肉量回復的情形(reversed decrements in levator ani size) 也可以看到骨骼肌基因的表現升高 (adenosyl methionine decarboxylase 1 (Amd1) and myostatin expression levels)
在一個Phase 2 健康的老年男性以及停經後女性為期86天的臨床試驗中 (共分成0.1, 0.3, 1.0, and 3.0mg/day enobosarm) 從結果上可以看到除了可以降低血糖改善胰島素阻抗性之外，也可以改善年老群族爬樓梯的能力 (functional stair climb power) 對於身體質量 (lean body mass) 的增加以及減少脂肪組成是呈現跟劑量正相關性的，也就是在3.0mg/day enobosarm這一組的改善最為顯著！
LGD-4033/ Ligandrol也是一種非類固醇 (Non-steriodal) 的SARMs且對於androgen receptor 有很強的鍵結力與選擇性，半衰期長達24-36小時，在為期21天的臨床試驗中 (共分成0.1, 0.3, and 1.0g/day Ligandrol) 也可以看到體質量 (lean body mass) 的增加跟劑量成正相關性。
RAD140/ Testalone雖然還在臨床試驗前期的階段 (pre-clinical testing) 不過因為其對於androgen receptor 有很強的鍵結力與選擇性，是一項非常值得期待的藥物，在老鼠去勢的動物實驗中，可以觀察到僅需要相當低的劑量0.03mg/kg RAD140/ Testalone就能夠維持住提肛肌的肌肉量，而且不論任何劑量都不會影響到老鼠的攝護腺以及儲精囊，另外對於老化的神經病變 (age-related neuropathy)、甚至是創傷造成的腦損傷 (traumatic brain injuries) 或是慢性創傷腦病變 (chronic traumatic encephalopathy) 的治療都是相當值得期待的！
根據上述種種的臨床試驗，我們可以知道SARMs是未來令人期待的發展藥物，但因為目前仍停留在臨床試驗階段，我們對於SARMs的了解還不夠多，尤其是他也被稱為健身界的黑魔法，娛樂性質的使用者經常使用臨床試驗中數倍甚至數十倍的劑量而導致無法預期的副作用產生，且現階段對於下視丘-腦垂體-性腺軸 (HPG Axis)的影響也無法全面了解，最後回到我們ㄧ開始的主題，究竟SARMs(選擇性雄性素受體調節劑)是否能夠成為性腺功能低下 (Hypogonadism) 的另類療法？我的想法是以現階段而言，仍然應該使用荷爾蒙補充療法 (Testosterone therapy) 為優先選項，因為這樣的治療我們已經相當熟悉而且使用的經驗也夠久，且SARMs目前沒有正式的藥物取得管道 (只有透過地下管道) 但未來或許SARMs將會成為治療性腺功能低下 (Hypogonadism)、老化甚至癌症導致惡體質等多面向的主流藥物！
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學經歷：
- 臺北醫學大學醫學系畢業
- 中國醫藥大學附設醫院優良一般科醫師
- 中國醫藥大學附設醫院泌尿部住院醫師
- 中國醫藥大學附設醫院泌尿部總醫師
- 中國醫藥大學泌尿部主治醫師
- 台灣泌尿科醫學會第二十二屆尿路結石委員會及男性學委員會委員
- 台灣男性醫學會第十屆性功能障礙委員會委員
- 台灣新創醫療學會第一屆監事
- 台灣生物等同性荷爾蒙學會第一屆理事
學經歷：
- 軟式輸尿管鏡、攝護腺雷射手術
- 輸精管結紮、重建及精索靜脈曲張顯微手術、不孕症、疝氣及包皮雷射手術
- 性功能障礙、人工陰莖手術
- 泌尿腫瘤
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