臺北市立聯合醫院和平院區泌尿科 張德撝

攝護腺癌是目前國人好發癌症第四名(60.79/100,000人)(1)。然而相比於歐美國家，國人轉移性攝護腺癌的比例顯著較高(2)。轉移性攝護腺癌的治療也是所有泌尿科醫師的會遇到的困難問題，目前主流的治療方式主要為：新一代賀爾蒙治療(Enzalutamide, Abiraterone)、化學治療(Docetaxel)，根據症狀，也可以考慮使用放射線同位素(鐳治骨Ra-223)進行治療。另外在特定情況下，我們還有cabazitaxel、pembrolizumab、Rucaparib、Olaparib等治療方式可以選擇及使用。儘管如此，還是有部分的患者，會進展到攝護腺癌的最終階段「對化學治療及賀爾蒙治療產生的抗性的轉移性攝護腺癌」。在這個階段下，大部分的治療效果無法達到滿意的療效。不過，在去年(2021/06)VISION trial於NEJM上刊登了¹⁷⁷Lu-PSMA-617的治療效果，讓我們在未來有新的治療方式可以選擇。

首先，讓我們看看¹⁷⁷Lu-PSMA-617到底是什麼東西。¹⁷⁷Lu-PSMA-617屬於一種放射線核種治療radionuclide therapy，將帶有核種¹⁷⁷Lu的藥物連接到細胞膜上的PSMA，進一步釋放出beta-particles到有表現PSMA的攝護腺癌細胞周圍，以破壞其DNA的結構進而達到殺死癌細胞的目的。藥物給予的方式是透過靜脈注射，每六個星期給予一次，共給予四個循環。治療結束後，再根據臨床狀況，決定是否增加兩個循環到六個循環。PSMA的全名是Prostate-specific membrane antigen，它是一種跨越細胞膜的glutamate carboxypeptidase。臨床上，PSMA表現量越高，則代表攝護腺癌的預後越差(3)。 ¹⁷⁷Lu為鎦Lutetium的同位素，主要釋放出Beta particles，半衰期為6.6天。相較於攝護腺癌的另外一種放射線核種治療藥物「鐳治骨」，鐳治骨是透過Ra-223釋放出的alpha particle來進行治療。Alpha particle相比於beta particle而言，分子較大、作用距離較短、穿透力較差，但鐳治骨主要治療骨轉移的病灶，如此一來也更可以避免骨隨功能的損傷。然而，¹⁷⁷Lu-PSMA-617的目標是所有轉移性病灶，其所釋放出的beta-particle穿透力更強，殺死癌細胞的範圍更廣泛，但相對而言，產生副作用的可能性也較大。

再來，讓我們來簡單地介紹一下VISION trial(4)。這個第三期的臨床試驗收錄的患者為mCRPC且接受過一次以上的賀爾蒙治療及一次以上的化學治療，另外轉移病灶在影像上具有PSMA-positive的特徵。一共有831位病人，以2:1的比例分配到「¹⁷⁷Lu-PSMA-617加上標準治療組」及「標準治療組」。以image-based progression-free survival(PFS)以及overall survival(OS)作為主要指標。結果上，¹⁷⁷Lu-PSMA-617組別相較於標準治療組分別延長了5.3個月的PFS(8.7 vs. 3.4 months; HR, 0.4; P<0.001)及4個月的OS(15.3 vs. 11.3 months; HR, 0.62; P<0.001)。在其他二線指標中，¹⁷⁷Lu-PSMA-617組別也取得了較好的結果，包括延長4.7個月的median time to first symptomatic skeletal event(11.5 vs. 6.8 months; HR, 0.5; P<0.001)、較高的客觀反應率(CR 9.2% vs. 0%; PR 41.8% vs. 3%)。副作用的部分，相比於標準治療組，¹⁷⁷Lu-PSMA-617組別較常發現有疲勞、口乾、噁心，且嚴重副作用比例也較高(52.7% vs. 38%)。但即使副作用比例較高，兩組患者的生活品質指標卻沒有顯著地差異。另一篇與¹⁷⁷Lu-PSMA-617相關的文獻是2021年發表於THE LANCET的TheraP trial(5)。這是一篇非雙盲的第二期臨床試驗，患者為mCRPC且在轉移病灶有表現PSMA，比較¹⁷⁷Lu-PSMA-617和cabazitaxel在PSA降低50%的反應比例。一共200位患者以1:1的方式隨機分配給兩種治療方式。結果發現，¹⁷⁷Lu-PSMA-617組別有較高的PSA反應比例(66% vs. 37%; diff 29%; P=0.0016)且較少的嚴重副作用(33% vs. 53%)。這兩篇文獻，不僅保證了¹⁷⁷Lu-PSMA-617在治療上的安全性也確立了在第三線PSMA-positive mCRPC患者治療的效果。在未來，我們也在觀望¹⁷⁷Lu-PSMA-617是否有機會提前到尚未使用新一代賀爾蒙及化療下的情況下使用，或是mHSPC的階段中使用，抑或是與其他攝護腺癌的藥物合併使用。那這些使用的情境，都還需要等待未來更多trial的結果。

隨著VISION trial的發表，臨床實務上也有了改變，各大國際治療指引也陸續調整轉移性攝護腺癌的治療方式。NCCN攝護腺癌治療指引於2022年5月(Version 4.2022)，增加¹⁷⁷Lu-PSMA-617為PSMA-positive且使用過化療及新一代賀爾蒙治療mCRPC的標準治療，且證據等級為category 1(6)。EAU攝護腺癌治療指引也於2022年新增¹⁷⁷Lu-PSMA-617為新一代治療選項之一，且證據等級為強(7)。美國FDA也於2022年3月核准藥物Pluvicto™ (¹⁷⁷Lu-PSMA-617)，用於治療轉移性去勢抗性攝護腺癌。不過，截至撰稿當下，目前國內尚未引進此種藥物，期許在不久的將來，我們有機會使用到這種藥物，為這群沒有有效治療方式的患者提供更為精準且有效的治療。

參考文獻

1. https://www.gender.ey.gov.tw/gecdb/Stat_Statistics_DetailData.aspx?sn=nLF9GdMD++v41SsobdVgKw==&d=x6hHAJy/6kd5/I2WaRjP4Q==
2. https://twcr.tw/?page_id=1354
3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30619757/
4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34161051/
5. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)00237-3/fulltext
6. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf
7. https://uroweb.org/guidelines/prostate-cancer/chapter/treatment