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攝護腺癌的藥物治療

臺北市立聯合醫院 仁愛/和平 院區泌尿科 賴昱維

　　攝護腺癌罹患率之逐年增加趨勢，促使攝護腺癌治療越來越重要。早期診斷出攝護腺癌，五年存活率非常高，對於無法進行手術之病患，一般以荷爾蒙治療為主。目前攝護腺癌藥物治療大致上有兩類：(1)荷爾蒙治療(2)化學治療。所謂荷爾蒙治療是以藥物降低病人體內男性荷爾蒙（androgen）之濃度或阻斷男性荷爾蒙與受器結合，阻止男性荷爾蒙對癌細胞之作用以達到抑制或控制攝護腺癌腫瘤細胞生長之目的。以下摘錄國內目前攝護腺癌診治共識，攝護腺癌荷爾蒙藥物治療對象是沒有接受開刀侷限性中度或高度風險攝護腺癌罹患者或較晚之期別（T3b以上）之攝護腺癌病人或攝護腺癌病人接受攝護腺根除手術治療後，PSA上升懷疑有局部復發或遠處轉移之情況[1~5]。荷爾蒙.藥物的種類如下：
  1. 注射黃體生成素釋放激素類似物（LHRH agonist），抑制垂體的促性激素釋放，抑制睾丸酮的產生，達到"去勢"的目的。此類藥物使用方便、安全、副作用小如 leuprorelin acetate（Leuplin）、goserelin acetate（Zoladex）。
  2. 注射黃體生成素釋放激素拮抗藥物目前有degarelix。
  3. 服用女性荷爾蒙：雌激素可抑制腦垂體前葉釋放促黃體激素，從而消除睾丸產生雄激素對前列腺的刺激，雌激素還可能直接抑制睾丸酮產生。常用藥物如diethylstilbestrol（DES）。
  4. 服用抗男性荷爾蒙可分兩類(i)類固醇抗男性荷爾蒙（steroidal antiandrogen）¬如cyproterone acetate （Androcur）(ii)非類固醇抗男性荷爾蒙（nonsteroidal antiandrogen）¬包括flutamide （Fugerel; Eulexin）, bicalutamide（Casodex）。
臨床上使用LHRH agonist與雙側睪丸切除效果相同。單獨使用抗男性荷爾蒙比使用LHRH agonist或雙側睪丸切除效果差。對於攝護腺癌轉移的病人可考慮合併男性荷爾蒙阻斷治療（Combined androgen blockade（CAB））就是藥物去勢或雙側睪丸切除加上抗男性荷爾蒙藥物也許有些存活好處（<5%）但合併男性荷爾蒙阻斷治療具較多副作用，可能會降低病人生活品質。若病人無法承受藥物副作用或考量性功能障礙問題，有人提出.間歇性荷爾蒙治療時採用[6, 7]。當荷爾蒙治療失效後，可更改第一線荷爾蒙治療所使用之藥物，包括：
  1. 若患者原先只接受睪丸切除或 LHRH analogue注射可加上抗男性荷爾蒙。
  2. 若患者已使用合併男性荷爾蒙阻斷治療，則考慮暫時停用抗男性荷爾蒙[8]。若PSA沒有下降改換其他抗男性荷爾蒙。
  3. 荷爾蒙治療無效後，應以睪丸切除或繼續使用 LHRH analogue來維持血清男性荷爾蒙於去勢標準[9]。
目前使用第二線荷爾蒙治療藥物[10]，包括：Flutamide，bicalutamide, cyproterone acetate，ketoconazole (Yucomy; Nizoral)±hydrocortisone，和 diethylstilbestrol。若仍無效時可考慮使用化學藥物治療。 對轉移性攝護腺癌病人之荷爾蒙治療，目前之文獻報告結果偏向於及早荷爾蒙治療，因為數據顯示及早荷爾蒙治療可使疾病進行較遲發生，同時病人之存活明顯地延長[11 ]。荷爾蒙治療雖可以縮減腫瘤之體積，但絕大多數病患病情都會隨時間而惡化。形成轉移性閹割抗性前列腺癌，大部分的腫瘤會轉移到骨盆腔之淋巴結及骨骼，引起劇烈的疼痛。因此對於閹割抗性前列腺癌（Castration resistant prostate cancer）治療越來越重要。 一般而言由於攝護腺癌病患大多為高年齡層，對於化學治療的毒性比較不容易忍受；而且攝護腺癌細胞對單劑抗癌藥物治療反應比較差；以及攝護腺癌轉移病灶大部分在骨骼，相對於位於淋巴結或臟器內之病灶而言，比較不容易經由一般檢查客觀的判定化學治療之效果。所以攝護腺癌的化學治療在以往不太受到重視。然而，由於最近新藥的開發及治療方式的改變，化學療法漸漸受到重視。一般而言轉移性閹割抗性前列腺癌，單劑抗癌藥物反應率比較差，但多劑抗癌藥物合併使用可以增加有效率，降低血清中PSA指數，甚至於有部分研究報告指出可以延長病患之存活期 [12]。 在第35屆歐洲腫瘤醫學會大會Johann de Bono博士等（COU-AA-301研究）指出abiraterone acetate顯著提高男性轉移性閹割抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer）的存活率，這項研究的結果有可能改變目前的治療方式。在使用abiraterone acetate+prednisone患者的總存活中位數（Median overall survival）有14.8個月[13]。而使用皮質類固醇prednisone+安慰劑的患者有10.9個月。兩組之間的前列腺特異抗原進展時間（time to prostate-specific antigen progression），X光無進展存（radiographic progression-free survival），和PSA反應率（PSA response rate）也都有顯著的差異而且有很好的耐受性。證明這藥物確實能改善化學療法晚期疾病的結果。它是一種口服劑，不具有化學治療的毒性。目前這項研究是第3期隨機國際試驗，“已經顯示這治療藥物3.9個月的改善存活。Abiraterone acetate，是一選擇性雄激素生合成抑制劑，經由阻斷CYP17基因而作用，而抑制腎上腺和腫瘤內雄激素合成。作者曾觀察到早期階段1-2研究的臨床反應，發現一些閹割抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancers）仍繼續依賴於雄激素受體信號。COU-AA-301研究是為了證實群體的整體存活可以藉由把目標對準在持續的雄激素合成和雄激素受體信號而改善。在這項研究中，de Bono博士隨機分配1195例在先前兩階段以docetaxel治療的閹割抗性轉移性前列腺癌病患以abiraterone 1000毫克加prednisone 5毫克，每天兩次（n = 797）或安慰劑加prednisone（n = 398）（共在13個國家的147個中心合作）abiraterone組比較兩組較常見副作用水腫（30.5％比22.3％）。使用研究藥物的患者肝功能檢測異常10.4％，安慰劑組則為 8.1％。心臟問題abiraterone組與安慰劑組相比，12.5％比9.4％[18]。因此，對於病情已惡化或醫師判定病情無進展之荷爾蒙治療失效性攝護腺癌，醫師可以選擇使用副作用比較少的多劑合併化學治療，或進行較實驗性的治療方法。化學治療種類甚多，如paclitaxel、vinblastine、vinorel¬bine、novantrone（mitoxantrone）、VP16（etoposide）等，或附加estramustine phosphate和corticosteroid，都有相關的報告可減緩末期疾病之進行。化學治療仍是攝護腺癌病患病情惡化時可考慮的治療；惟此項治療應在謹慎的評估後再小心進行。
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  13. 35th European Society for Medical Oncology Congress: Abstract LBA5. Presented October 11, 20119.
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