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男性性腺功能低下症與睪丸素取代療法

柳營奇美醫院 盧致誠

前言
　　 用睪丸素取代的療法用來治療男性性腺功能低下症已經有數十年的臨床歷史。基礎理論是藉由外加的睪丸素來讓血液中睪丸素的濃度回復正常並且降低因性腺功能低下所造成的不適症狀。性功能障礙，特別是因為性慾低下引起的是目前性腺功能低下不適中，最易被復原的。所以目前國際治療男性性功能障礙的治療指引中就推薦要測量與睪丸素分泌與回饋控制有關的“下視丘-腦下垂體-性腺”這個軸向，並包含血液中整體睪丸素，生物可利用睪丸素與自由型態睪丸素的濃度。

　　 對於外用性(外來性)的睪丸素，有一些禁忌症，例如：攝護腺癌、乳癌或未經治療的泌乳激素腫瘤等等。以下就製劑與使用方式，並且在安全性與監測上做進一步說明。

目前約有五種可用的製劑
　　 第一種是局部塗抹的睪丸素凝膠或是皮膚貼片。在美國食品藥物管理局（US Food and Drug Administration, 簡稱FDA），有兩家藥廠的凝膠被核准，一個是是Androgel，另一個是Testim。這些都是含1%睪丸素凝膠。有5到10公克一管條狀，或是50到100毫克小包裝，內中含有皮膚滲透促進劑。建議是每天，最好是早上用，塗抹在沒有傷口的、乾淨不潮濕的皮膚上。可包括兩上臂、肩膀或肚皮，塗抹的量約有10%會漸漸滲入全身循環，時效可超過24小時。避免在塗抹五到六小時內宜避免游泳，洗澡或大量流汗的運動。與睪丸素皮膚貼片比較起來，睪丸素凝膠可以維持比較久的血液中睪丸素濃度。睪丸素凝膠不需經過肝臟首次代謝效應（first pass）。當使用局部塗抹的睪丸素凝膠使得血液中睪丸素回復到正常時，有多家醫學中心的報告是不僅性功能的改善，心情與體態也有進步。
另外對於輔助的局部塗抹的睪丸素凝膠，也可以改善部分對於起初服用威而鋼不理想的病人與頑固型的憂鬱症病人中。在2005年，有韓國學者研究發現，在平均64 歲的老人中，性腺功能是否低下在預測服用威而鋼有效與否上，是重要的獨立預測指標；以色列學者也臨床證明，在三個月使用局部塗抹的睪丸素凝膠於性腺功能低下者，有助於勃起功能與性慾。美國最近也臨床實驗顯示，十二週使用局部塗抹的睪丸素凝膠，有助於憂鬱症分數的改善。

　　 局部塗抹的睪丸素凝膠的副作用，約有0-8%的機會，如頭痛、熱潮紅、失眠、血壓上升、血紅素上升，男性女乳症等等，而最常見的皮膚反應約有5%機會發生，比起睪丸素皮膚貼片的66%，顯然少得許多。至於攝護腺的安全性上，在106位使用者，追蹤一年後，有2.8-18.8%經驗到攝護腺增生的症狀，0.9%機會新增攝護腺癌的發現。至於睪丸素皮膚貼片，可以有貼在陰囊皮上（Testoderm 美國已不再上市）與非陰囊皮膚（Androderm與 Andropatch）第二種是經由口腔黏膜吸收的藥劑。如如如Striant早晚塗在口腔黏膜上，飲食並不影響睪丸素吸收。第三種是口服的製劑。第四種是肌肉注射製劑。如Delatestryl，不過，肝功能不佳者建議停用。第五種是皮下埋種製劑。如Testopel。

如何篩選與追蹤療效與副作用
　　 最近新英格蘭醫學期刊（New England Journal of Medicine）的一篇回顧評論性的文章中建議幾項的基本評估作為篩選的參考。第一、排尿的功能暸解，包含了有關這方面問卷分數的調查。第二、肛門指診攝護腺檢查。第三、血液睪丸素濃度測定。第四、抽血量測攝護腺特異性抗原（PSA）濃度，當當PSA值超過4 ng/ml，或是指數上升速度快，或是肛門指診檢查，發現攝護腺有異常時，建議做攝護腺切片。第五、過去使否有睡眠呼吸暫時中斷的病狀。第六、紅血球容積比例或是血紅素值是否異常。因為睪丸素取代療法對於紅血球增生的風險可能會增加。

　　 睪丸素取代療法原則上，除了一般檢查要注意之外，尚不建議用於於於PSA值升高或高於正常值的人身上。

　　 使用睪丸素取代療法後，約二到四週或是在兩次肌肉注射中間，監測一次睪丸素濃度。大部分的睪丸素取代療法，其劑量大小可以依臨床狀況而調整。一般而言，若是治療狀況穩定，最初一年半可以每半年監測一次，往後再每年監測一次即可。最好每半年到一年同時追蹤服用者的攝護腺狀況；若是攝護腺症狀有變化時，建議持續要用睪丸素取代療法之前，先進一步評估攝護腺。至於於於PSA的監測，為最初一年每一季測量一次，之後至少每年測一次；當發現PSA上升值與前次比較大過1 ng/ml時，或是測量值高過4 ng/ml，強烈建議攝護線切片。若是PSA每年比較上升速度在0.7到0.9ng/ml時，建議三到六個月，追蹤看是否需要切片。其他可能需要攝護線切片檢查的適用範圍，還包括睪丸素取代療法最初半年PSA值上升大於1ng/ml或是之後每年PSA值上升0.4ng/ml。

安全性的討論
　　 大部分睪丸素取代療法的潛在危險其實不高。然而高齡病人容易有與睪丸素相關的疾病，如攝護線增生、紅血球增生症、攝護腺癌或是睡眠呼吸暫時中斷症候等等。主要臨床上的異議是說長期的睪丸素取代療法是否在老年男性性腺功能低下者，好處多過壞處；因為有評論發現，當停用一個月之後，性功能會出現無法如常的持續，也有其他評論發現，睪丸素取代療法的好處可延長一年之久。。

　　 另一個擔心是，約有一半的五十歲以上男性，有隱藏不發作性的攝護腺癌；就理論上，因為給予睪丸素取代療法而導致這些隱藏性癌蠢動起來，不是不可能。另一項異議是美國FDA最近的通告，認為長期使用睪丸素與雌激素合併療法治療女性的性慾低下的長期安全性並未確立。

　　 有研究來評估睪丸素取代療法對對對PSA與攝護線特異細胞膜抗原的變化與影響，發現睪丸素取代療法與這兩項濃度的變化並無顯著相關。

　　 雖然睪丸素取代療法可能與貯精囊或攝護線長大有關，然而這樣的說法還不上因年齡的影響所導致的影響來的大。在事先排除有攝護腺病變的病人，臨床研究中，發現年齡的老化因素所引致的變化要比睪丸素取代療法所引發的影響更大。也有三年的臨床研究，發現睪丸素取代療法病人有1.0%得攝護腺癌，服用安慰劑療法則無；PSA濃度高於4ng/ml在睪丸素取代療法的病人有7.2%，而服用安慰劑的卻有9.8%的現象。

結論
　　 其實男性性腺功能低下症所合並多樣的不適，如性慾低下，情緒不佳等等，很多可以藉由睪丸素取代療法來獲得改善。至少在短期的療效上，對於性慾提升、勃起功能改善、身體體態或是心情提升都有好效果。除此之外，有部分病人只要維持血液中睪丸素濃度在低標準值左右（300到600ng/dl），就有不適症狀減輕的好處出現。目前使用方式，有口服或貼片方式，也有注射或植入皮下方式可以選擇，因人而異，可經詳細評估後與醫師詳談後，做出最好的治療方式，至於更長期使用的效果則需要更多的臨床資料才易有更清楚的結果。

參考資料
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3. Buvat J and Jaoude GB. Significance of hypogonadism in erectile dysfunction. World J Urology 2006;24:657-667
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